一、藥物治療經(jīng)過(guò)

1、干細(xì)胞動(dòng)員及采集階段

第1～5天，給予患者COEP方案動(dòng)員，具體為環(huán)磷酰胺4g+0．9%氯化鈉注射液500mL，第1天;長(zhǎng)春新堿2mg+0．9%氯化鈉注射液30mL，靜脈滴注，第1天;依托泊苷100mg+0．9%氯化鈉注射液500mL，靜脈滴注，bid，第1～3天;地塞米松磷酸鈉15mg+0．9%氯化鈉注射液250mL，qd，第1～5天。給予人粒細(xì)胞刺激因子300μg，皮下注射，bid，第9～13天;人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液300μg，皮下注射，qd，第11～13天。患者出現(xiàn)尿潛血陽(yáng)性，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。預(yù)處理準(zhǔn)備階段:第1～4天，門(mén)戶通道管理:氯霉素滴眼液，1滴，涂雙眼，bid;紅霉素眼膏2mg，點(diǎn)雙耳，bid;呋麻滴鼻液1滴，滴雙鼻;復(fù)方替硝唑溶液15mL，含漱，q6h;制霉菌素500萬(wàn)U+5%碳酸氫鈉250mL，漱口;諾氟沙星0．2g，po，tid。經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防:頭收稿日期2013－02－06修回日期2013－05－21作者簡(jiǎn)介張瀟(1985－)，女，遼寧沈陽(yáng)人，藥師，在讀碩士，主要從事臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥事管理、門(mén)診及住院處方調(diào)查等研究工作。電話:(0)13309883527，E-mail:xiaoxiao．th@163．com。孢唑林2g+0．9%氯化鈉注射液250mL，靜脈滴注，q12h;抗病毒口服液20mL，po，tid;氟康唑0．2g，po，qd;復(fù)方磺胺甲?唑2片，po，tid。患者服用氟康唑后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。預(yù)處理階段:第1～6天，卡莫司汀660mg［300mg•(m2)－1］，第1天;依托泊苷400mg［175mg•(m2)－1］，第2～5天;阿糖胞苷900mg［400mg•(m2)－1］，第2～5天;苯丙氨酸氮芥308mg［140mg•(m2)－1］，第6天。此階段，患者出現(xiàn)Ⅱ度胃腸道反應(yīng)，直接膽紅素、總膽紅素輕度升高，血鈣降低，尿酸升高;給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2、干細(xì)胞回輸階段

應(yīng)用苯海拉明聯(lián)合氫化可的松預(yù)防過(guò)敏。造血功能重建階段:移植后第6天，人粒細(xì)胞刺激因子300μg，皮下注射，第6～14天。患者出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱，排除感染和疾病本身因素，給予物理降溫后好轉(zhuǎn)。并發(fā)癥防治階段:移植后第1天患者晨便3次，給予奧美拉唑抑酸和磷酸鋁凝膠保護(hù)胃黏膜;第2天患者舌左緣處三處黏膜發(fā)白，給予核黃素和重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子;第4天:患者體溫最高38℃，給予左氧氟沙星經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防感染;第6天:開(kāi)始使用粒細(xì)胞刺激因子重建造血功能;第9天:血小板持續(xù)降低，給予輻照血小板1U輸注;第10天:停用左氧氟沙星;第14天:在粒細(xì)胞和血小板達(dá)基線后，停用粒細(xì)胞刺激因子;第15天:腸道菌群重建;第18天:移植成功;第21天:患者除輕度貧血外無(wú)其他異常，順利出院。

二、治療方案評(píng)價(jià)

1、干細(xì)胞動(dòng)員方案選擇

外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員是APBSCT中的重要環(huán)節(jié)，直接影響APBSCT的療效。國(guó)內(nèi)外許多研究人員致力于外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員的研究，并從不同角度對(duì)造血調(diào)控因子的調(diào)控原理進(jìn)行分析，以獲得理想的動(dòng)員效果，即有足夠量的造血干細(xì)胞來(lái)滿足臨床移植的需要。目前在臨床上干細(xì)胞動(dòng)員的方案有3種，即大劑量化療、單用造血生長(zhǎng)因子和二者聯(lián)合。動(dòng)員的外周血造血干細(xì)胞以CD+34為特征，需每日給藥并連續(xù)監(jiān)測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，外周血造血干細(xì)胞的升高時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5d。如何增加外周血造血干/祖細(xì)胞數(shù)量，即動(dòng)員出足夠數(shù)量的造血干細(xì)胞，保證移植后造血穩(wěn)定重建，是APBSCT成功的關(guān)鍵。但動(dòng)員效果因個(gè)體對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子敏感性的不同而有所差異。在3種動(dòng)員方案中，第1種即單純化療，缺點(diǎn)是無(wú)法在短時(shí)期內(nèi)收集到足夠的干細(xì)胞;第2種即單純粒細(xì)胞刺激作用，缺點(diǎn)是無(wú)法保證獲得的干細(xì)胞沒(méi)有瘤細(xì)胞污染;第3種即化療聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子，在保證干細(xì)胞質(zhì)量的同時(shí)縮短治療療程。治療小組最后選擇了第3種動(dòng)員方案，并選擇了COEP方案，一方面確保了患者對(duì)方案的敏感性，另一方面還要考慮耐藥問(wèn)題。

2、預(yù)處理方案選擇

移植前的預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。一方面，通過(guò)預(yù)處理可清除體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞，為正常造血干細(xì)胞的植入提供足夠的生長(zhǎng)空間;另一方面，預(yù)處理可抑制受者的免疫系統(tǒng)，使之無(wú)力排斥移植物而使移植成功。目前行APBSCT通常可選用CBV(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷)，BEAC(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷)，BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法侖)作為預(yù)處理方案。首先BEAM與BEAC療效比較，BEAM方案中性粒細(xì)胞能夠更早植入，且需要更少的紅細(xì)胞輸注支持;BEAM與CBV的不良反應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)CBV發(fā)生肝靜脈栓塞的概率更高，且移植相關(guān)死亡率較高。選擇BEAM方案作為預(yù)處理方案。

3、造血功能重建方案選擇

造血干細(xì)胞移植的死亡率已經(jīng)隨著技術(shù)的成熟而逐漸下降，但移植后早期骨髓造血功能重建狀況仍是直接威脅患者生命的重要因素之一。影響造血功能恢復(fù)的因素很多，如回輸?shù)脑煅杉?xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病狀況、既往治療、預(yù)處理方案、集落刺激因子的應(yīng)用等。造血功能重建的目標(biāo)是:白細(xì)胞＞1．5×109•L－1，中性粒細(xì)胞＞0．5×109•L－1、血小板＞20×109•L－1。重建的時(shí)機(jī)目前有兩種:移植后立即開(kāi)始和移植后第5～7天。比較兩種重建方案:移植后立即重建能夠縮短粒細(xì)胞刺激因子降低的時(shí)間，但僅為1d，兩者在重建結(jié)果、感染風(fēng)險(xiǎn)和縮短整體住院時(shí)間上沒(méi)有差別。選擇移植后第6天開(kāi)始造血功能重建。

三、藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、不良反應(yīng)的防治

泌尿系統(tǒng)毒性:患者在應(yīng)用了COEP方案動(dòng)員后，尿常規(guī)結(jié)果顯示潛血(+)，分析原因主要為化療方案中含有較大劑量的環(huán)磷酰胺，該藥的代謝產(chǎn)物丙烯醛能夠損害膀胱黏膜引起出血性病變。該患者為年輕男性，既往無(wú)泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，在給予環(huán)磷酰胺的同時(shí)，分別在0，4及8h3個(gè)時(shí)段給予，用量為環(huán)磷酰胺劑量的20%，即0．8g。患者出現(xiàn)尿潛血后，立即給予患者大劑量水化治療并使用碳酸氫鈉堿化尿液，復(fù)查尿常規(guī)(+－)，提示治療有效。Ⅰ度口腔黏膜炎:患者口服大劑量苯丙氨酸氮芥，抑制黏膜上皮再生，使黏膜萎縮、潰瘍形成;一旦潰瘍形成后，一方面患者進(jìn)食受影響、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變差;另一方面，為感染的發(fā)生提供溫床。臨床藥師與醫(yī)生溝通，加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理，給予衛(wèi)生飲食，輕度可以給予維生素B2、維生素B12，如果效果不好可以考慮換用局部應(yīng)用藥細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)分化、增厚;此外，還有涂布、貼敷、噴霧等措施。Ⅱ度胃腸道反應(yīng):主要包括三方面:①惡心、嘔吐，一線用藥:5-HT3拮抗藥，效果不好可以聯(lián)合甲氧氯普胺和苯海拉明;②胃腸道保護(hù)，可選用質(zhì)子泵抑制藥、H2受體拮抗藥;抑制胃酸分泌造成的二次損傷;③腹瀉，排除感染因素，可選用抑制腸蠕動(dòng)的洛哌丁胺聯(lián)合吸附性藥物蒙脫石散或藥用炭。

2、移植階段特殊用藥

預(yù)處理方案中大劑量的化療可致患者骨髓嚴(yán)重抑制，極易受到病毒和細(xì)菌的感染，而無(wú)論哪個(gè)部位的感染都將導(dǎo)致患者的移植失敗，因此，患者在進(jìn)行預(yù)處理前需要進(jìn)行一系列的預(yù)防措施。主要考慮兩個(gè)方面:一是經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防，二是門(mén)戶通道管理。經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防:患者基本處于無(wú)免疫狀態(tài)，除了正常人能夠感染的細(xì)菌、病毒之外，卡氏肺囊蟲(chóng)和真菌也有很高的感染機(jī)會(huì)。所謂門(mén)戶通道，主要指人體與外界關(guān)聯(lián)的各個(gè)器官:包括眼、耳、鼻、口、腸道等;這些部位通常都存在正常定植菌群，在宿主免疫力低下的情況可以穿透黏膜屏障，進(jìn)入到機(jī)體和血流當(dāng)中，導(dǎo)致感染和菌血癥的發(fā)生。患者在應(yīng)用氟康唑后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高，而未達(dá)到停藥指征，考慮與氟康唑的應(yīng)用有關(guān)。臨床藥師與醫(yī)生探討后決定，將原有氟康唑0．2g降至0．1g，并加用谷胱甘肽進(jìn)行解毒保肝治療。在APBSCT過(guò)程中，造血干細(xì)胞的解凍回輸是重要環(huán)節(jié)，是確保APBSCT成功的關(guān)鍵。

干細(xì)胞回輸階段需要進(jìn)行抗過(guò)敏治療。干細(xì)胞凍存是以1∶1的比例與細(xì)胞保護(hù)液混合，在－80℃低溫冰箱凍存，細(xì)胞保護(hù)液的成分中含有12%羥乙基溶液和10%二甲亞砜。干細(xì)胞回輸過(guò)程中易發(fā)生過(guò)敏，原因有兩種:一種是輸血反應(yīng)，屬抗原抗體反應(yīng)，患者出現(xiàn)躁動(dòng)、呼吸困難，嚴(yán)重情況還能導(dǎo)致休克死亡;另一種是二甲亞砜，也就是保護(hù)液成分，該溶劑在低溫下可以防凍，在常溫下進(jìn)入血液中，易引起組胺釋放，造成惡心、嘔吐等不適癥狀。可以在輸注前給予地塞米松和苯海拉明預(yù)防過(guò)敏。移植相關(guān)感染:并發(fā)癥中死亡率最高的是感染。本患者進(jìn)行的是自體移植，如為異基因移植患者，還要考慮到移植物抗宿主病的可能性，即在白細(xì)胞植入前后5d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、皮疹等反應(yīng)。患者在造血功能重建階段曾出現(xiàn)發(fā)熱，考慮到患者處于免疫缺陷時(shí)期，根據(jù)2010年版《粒細(xì)胞缺少期抗菌藥物應(yīng)用指南》:預(yù)防性用藥首選氟喹諾酮類藥物:左氧氟沙星或環(huán)丙沙星，給予患者左氧氟沙星0．5g，口服，每天一次，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防。初始經(jīng)驗(yàn)性治療強(qiáng)調(diào)重拳出擊，給予頭孢吡肟、碳?xì)涿瓜╊悺⑦呃髁?他唑巴坦，好轉(zhuǎn)后降階梯治療;如患者持續(xù)發(fā)熱、已應(yīng)用第4～7天廣譜抗菌藥物后，未培養(yǎng)出病原菌的高危患者可以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療:首選氟康唑。自體造血干細(xì)胞移植失敗的主要原因是復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道APBSCT移植后使用白細(xì)胞介素2、α干擾素、小劑量維持化療等方法能使復(fù)發(fā)率降低。

四、結(jié)束語(yǔ)

從本例患者的治療及監(jiān)護(hù)過(guò)程來(lái)看，臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員應(yīng)站在自己的專業(yè)角度上分析問(wèn)題，協(xié)助醫(yī)生。對(duì)于某些復(fù)雜的病例，藥物治療方案的確定、不良反應(yīng)的防治、藥物相互作用等都是治療成敗的關(guān)鍵因素，臨床藥師應(yīng)關(guān)注每個(gè)細(xì)節(jié)，對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，做好醫(yī)生的助手，幫助患者安全、有效用藥。

作者：張瀟 史國(guó)兵 趙慶春 樊蓉 單位：沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科