肝硬化晚期患者易發(fā)生食管胃底靜脈曲張、上消化道出血、腹水、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥,嚴重危害患者性命。食管胃底靜脈曲張的治療通常分為一級預(yù)防、急性出血的治療以及預(yù)防再出血。臨床醫(yī)生最關(guān)注急性出血的防治,因其來勢兇險,死亡率最高[1], 2年出血率高達24% ~ 33%[2],首次出血后6周內(nèi)死亡率高達50%[3]。目前常用的治療方法有套扎術(shù)、硬化劑和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈支架分流術(shù)等。其中套扎術(shù)自1986年被推廣后以其確切療效、副作用少,成為內(nèi)科醫(yī)生首選的內(nèi)鏡下治療方式[4]。一種新興的組織膠水氰基丙烯酸酯注射療法被越來越多使用,與其相比,套扎術(shù)難以同時閉合多個相鄰病灶和食管旁的曲張灶[5-6],導(dǎo)致止血效率下降和再出血風險升高。從解剖病理學(xué)角度和個別非隨機對照試驗可以看出,組織膠水注射優(yōu)于套扎法。隨著氰基丙烯酸酯注射治療胃底食管靜脈曲張得到逐步推廣,越來越多的醫(yī)生關(guān)注其療效到底如何,也涌現(xiàn)一批較為經(jīng)典的隨機對照試驗,本文旨在綜合國內(nèi)外文獻報道,以套扎法為“金標準”,系統(tǒng)評價氰基丙烯酸酯注射療法的優(yōu)缺點,為臨床治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標準

1.研究類型:對比套扎法和醫(yī)用組織膠水氰基丙烯酸酯,在治療胃底食管靜脈曲張中的作用的隨機對照試驗,不限定是否采用分配隱藏和盲法。

2.研究對象:經(jīng)胃鏡確診為胃底食管靜脈曲張的患者,并具備以下4個特點:①患有較為嚴重的肝病、肝硬化或者門脈高壓癥;②活動性出血、近期出血或有明顯出血征象;③18周歲以上,80歲以下;④已簽署知情同意書。若具備以下特征則剔出:①多發(fā)性轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤、腦血管疾病、惡病質(zhì)等患者一般情況較差;②已接受過硬化劑、結(jié)扎或者分流術(shù)治療;③患有重度黃疸、肝衰竭、心力衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征等;④未簽署知情同意書者。

3.干預(yù)措施:利用氰基丙烯酸鹽向正在出血的胃底食管靜脈曲張病灶注射,對照措施為橡皮帶套扎法。

4.結(jié)局觀察指標:是否成功止血、再出血;曲張靜脈是否根治;有何并發(fā)癥,包括輕微并發(fā)癥和嚴重并發(fā)癥;死亡,包括出血相關(guān)死亡和操作相關(guān)死亡等[7-8]。

二、檢索策略

采用先查全后查準的方式,利用計算機檢索國外Pubmed、ISI of knowledge、EMbase、OVID、CDSR、DARE、CCTR、 CMR、 HTA、 NHSEED、 ACP Journal Club、google scholar以及國內(nèi)CNKI和萬方等數(shù)據(jù)庫。保證查準時 在 數(shù) 據(jù) 庫 中 限 定 研 究 類 型 為RCT,英 文 檢 索 詞 為:cyanoacrylate,glue,histoacryl,bleeding,hemorrhage,hemorrhagia,haemorrhagehae- morrhagia,varix,varices。中文檢索詞為:胃底食管靜脈曲張,食管胃靜脈曲張,結(jié)扎,套扎,氰基丙烯酸酯,出血。調(diào)整搜索策略,進行二次擴大檢索。

三、質(zhì)量評價與定性分析

4位作者根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價表[9],主要從受試者分組是否真正隨機、分配方法是否隱藏、盲法選擇、結(jié)果的完整性,分別地對已獲得文獻進行風險評價。失訪率在10%以內(nèi)視為結(jié)果完整。詳細收集了每個最終被納入研究的方法學(xué)特征,包括每個試驗的:①一般內(nèi)容:標題、第一作者、作者單位、作者國家、發(fā)表語言、雜志名稱;②研究水平:是否為RCT,平行試驗或者交叉試驗;③研究特征:患者基線水平是否平均、納入標準和排除標準、干預(yù)和對照方法、隨訪質(zhì)量,是否有明顯混雜因素;④結(jié)局指標:對治療效果有說服力的結(jié)局指標、不常用名詞的定義。

四、定量分析

按照文獻納入和排除標準,4位作者起草計劃書并討論決定收集患者基線、分組例數(shù)、各結(jié)局指標和并發(fā)癥出現(xiàn)例數(shù)、失訪例數(shù)等數(shù)據(jù),均在討論后達成一致。假設(shè)所有樣本量代表的總體參數(shù)相同,采用Q統(tǒng)計量檢驗研究間的異質(zhì)性。同質(zhì)則采用固定效應(yīng)模型中Mantel-Haenszel方法或者基于方差法進行合并,異質(zhì)則采用隨機效應(yīng)模型中Der Simonian-Laird法進行合并,同時分析異質(zhì)性來源,進行敏感性分析和亞組分析法,討論不同亞組內(nèi)和亞組間結(jié)果的臨床意義。我們預(yù)定采用急性出血止血成功的率比、再出血率的相對危險度(relative risk)、根治率的率比,并發(fā)癥發(fā)生率比、死亡率率比等指標,利用Review Manager Ver5.1.2進行合并。

結(jié) 果

一、文獻納入

根據(jù)以上檢索策略,檢索到國外文獻34篇,包括全文、摘要和會議論文,排除非RCT文獻12篇,以及對照治療方法為β受體阻滯劑、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈內(nèi)支架分流術(shù)和無水酒精硬化治療17篇,共獲得5篇[11-14]。均為隨機對照試驗的全文,發(fā)表年限在2001年至2011年間。

二、質(zhì)量評價與定性分析結(jié)果

5篇文獻均為英文文獻,根據(jù)已定標準進行偏倚風險評價,由于氰基丙烯酸酯治療和套扎術(shù)操作差異大,故無法對操作者和受試者實施盲法。 Tan等 [11]使用計算機隨機數(shù)字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了隨機數(shù)表法,所有5篇文獻均報道了分配方法隱藏方案,均使用按順序編碼、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 對照治療方法為β受體阻滯劑、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈內(nèi)支架分流術(shù)和無水酒精硬化治療17篇,共獲得5篇[11-14]。均為隨機對照試驗的全文,發(fā)表年限在2001年至2011年間。

二、質(zhì)量評價與定性分析結(jié)果

5篇文獻均為英文文獻,根據(jù)已定標準進行偏倚風險評價,由于氰基丙烯酸酯治療和套扎術(shù)操作差異大,故無法對操作者和受試者實施盲法。 Tan等 [11]使用計算機隨機數(shù)字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了隨機數(shù)表法,所有5篇文獻均報道了分配方法隱藏方案,均使用按順序編碼、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 和Zhang等[12]使用了中心隨機分配的方法。除1篇文獻Zhang等[12]有7例患者失訪外,其他4篇均無失訪。 5篇文獻均未報道研究方案和預(yù)期結(jié)局指標,也未發(fā)現(xiàn)明顯選擇性偏倚和信息偏倚。從實驗設(shè)計角度,5篇文獻技術(shù)方法具有類似臨床意義,可說明類似臨床問題,合并有意義。 (表1)

三、定量分析結(jié)果

5篇文獻均對比了氰基丙烯酸酯注射和套扎術(shù)在治療胃底食管靜脈曲張急性出血時的作用,總樣本量為447例,干預(yù)組227例,對照組220例,平均年齡為55.35(51.5 ~ 61.6)歲,男性70%,Child-pugh評 分 中A 、B和C級 的 平 均 百 分 率 為:21.0% (0 ~ 25.8% ) 、40.7% (18.4% ~ 55.0% ) 、34.4% (21.6% ~81.6% ) 。其中3篇文獻 [10-12] 提及日本F分類法,F1 5.1% (0 ~ 20.6% ),F2 30.0% (47.1% ~ 66.7% ),F322.8%(28.3% ~ 52.9%) 。 5篇文獻全部提及了肝硬化的病因,病毒性肝硬化71.6%(31.6% ~ 88.7%),酒精性肝硬化10.5%(0 ~ 34.2%),14.1%(8.3% ~ 23.7%) 。個別文獻報道腹水、肝性腦病、門靜脈血栓的并發(fā)率。