維生素D的代謝

維生素D是一組生理活性相同的固醇類物質(zhì)，是人體必需的一種維生素，屬于脂溶性維生素，其中維生素D2和維生素D3最為重要。食物中的維生素D主要存在于乳、蛋黃、魚肝油和肝臟等動物性食品中，在小腸吸收。人體本身不能產(chǎn)生，但可以在皮膚中完成從膽固醇類似前體合成。在紫外線的照射下，7－脫氫膽固醇在皮膚內(nèi)轉(zhuǎn)化成3－膽固醇(維生素D3)。人體中維生素D2和維生素D3的含量通常是均等的。維生素D2和維生素D3必須由維生素D黏合蛋白運輸?shù)礁闻K，在肝臟經(jīng)過25－羥化作用產(chǎn)生25－羥－維生素D。在甲狀旁腺素(PTH)的影響下25－羥－維生素D［25(OH)D3］可以在腎臟內(nèi)進一步羥化，轉(zhuǎn)化成具有活性的1，25－二羥－維生素D3［l，25(OH)2D3］。l，25(OH)2D3也是促進飲食中鈣有效利用的必要物質(zhì)，它還具有抑制細胞生長、促進胰島素分泌和激活免疫系統(tǒng)的作用。血清25(OH)D3是診斷維生素D缺乏最敏感的檢測指標，國際上對維生素D水平尚缺乏統(tǒng)一的劃分標準，多數(shù)機構(gòu)界定為血清水平(50～75)nmol/L時為不足;其值小于50nmol/L時為缺乏［1］。

維生素D受體

維生素D受體(VDR)是介導(dǎo)l，25(OH)2D3發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子物質(zhì)，同時VDR為糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、雌激素和維甲酸類蛋白受體基因超家族成員，它們可直接調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過程。以往研究表明VDR基因多態(tài)性與多種疾病有非常密切的關(guān)系，VDR基因的變異可能影響維生素D生物效應(yīng)的發(fā)揮，對維生素D生物效應(yīng)有一定影響［2］。VDR基因定位于常染色體12q12—14，由427個氨基酸殘基組成，是親核蛋白，由14個外顯子和數(shù)個內(nèi)含子組成，總長度約75kb。5’端非編碼區(qū)包括外顯子1A，1B，1C，1D，1E，1F，另外8個外顯子(外顯子2－9)編碼基因的蛋白產(chǎn)物。VDR基因存在單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)，目前報道的關(guān)于VDR基因多態(tài)性與4個單核甘酸多態(tài)性位點有關(guān)，其基因多態(tài)性位點分別對應(yīng)限制性內(nèi)切酶BsmI、ApaI、TaqI、FokI的酶切位點，依次位于第8內(nèi)含子、第9外顯子及第2外顯子上［3］。Morrison等［4］提出VDR基因多態(tài)性可能通過干擾VDR基因mRNA剪接和表達，使mRNA的質(zhì)量和穩(wěn)定性受到影響，產(chǎn)生VDR蛋白數(shù)量或活性上的差異，通過VDR蛋白與其靶基因間的反式作用產(chǎn)生一系列的效應(yīng)，成為導(dǎo)致某些疾病的可能發(fā)病機制。VDR基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病和腫瘤有密切關(guān)系，國外曾報道了VDR基因型的不同與糖尿病、絕經(jīng)婦女患骨質(zhì)疏松癥危險性以及銀屑病發(fā)生的早晚嚴重程度有關(guān)。

維生素D的生理作用

維生素D的經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)骨鈣代謝，它可以促進腸黏膜對鈣、磷吸收，增加腎臟對鈣的再吸收，維持血清鈣、磷水平，促進骨質(zhì)和軟骨鈣鹽沉積，使骨生成。近年來的研究表明，血清維生素D水平還與肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)。大量研究表明血清25(OH)D3及l(fā)，25(OH)2D3的濃度都與體重指數(shù)(BMI)呈負相關(guān)。而補充維生素D有利于減輕體重［5］;另外，維生素D負性調(diào)節(jié)RAS，對心血管有潛在作用，流行病學研究等提示維生素D不足與高血壓關(guān)聯(lián)［6］;同時，近年研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清25(OH)D3濃度低于非糖尿病患者。缺乏維生素D受體的小鼠分泌胰島素的能力減弱，也注意到在2型糖尿病女性中，維生素D缺乏的發(fā)生率高。自從在胰島B細胞和免疫細胞中發(fā)現(xiàn)維生素D受體后，越來越多的證據(jù)表明維生素D缺乏的個體更易患糖尿病。而且，維生素D缺乏與高糖尿病危險者胰島素分泌受損關(guān)聯(lián)。維生素D缺乏的老年男性，糖負荷高后反應(yīng)性的胰島素分泌。這些提示維生素D可能通過影響胰島素敏感性或B細胞功能而在2型糖尿病的發(fā)病中起一定作用［7，8］。

維生素D及其受體與皮膚

病兒童缺乏維生素D時患佝僂病，除系統(tǒng)改變以外，可出現(xiàn)頭發(fā)稀疏或完全脫落，顱骨軟化，頭骨隆起，出牙延遲等皮膚表現(xiàn)。然而，除了在骨磷代謝方面的皮膚表現(xiàn)，近年來維生素D及其受體在皮膚病中的作用受到很大關(guān)注。

1.紅斑狼瘡：紅斑狼瘡好發(fā)于青年女性，目前，越來越多的研究提示血清維生素D水平與自身免疫性疾病的發(fā)生及嚴重程度相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化等。Kamen等［9］發(fā)現(xiàn)新診斷的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清維生素D水平較對照組低，同時腎臟受累的病人中也低。Ruiz－Irastorza等［10］檢測了92例女性SLE患者，發(fā)現(xiàn)90%的患者血清中25(OH)D3缺乏。石慧等［11］對86例SLE患者及62例健康志愿者進行了對照研究發(fā)現(xiàn)，SLE組血清25(OH)D3，水平與正常對照組相比顯著低下。

2.白癜風：佟春光等［12］使用RT－PCR方法檢測了14例尋常型進展期白癜風患者皮損VDRmRNA表達水平，并與正常人皮膚做對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人皮膚VDRmRNA水平相比較，進展期白癜風患者皮損VDRmRNA水平明顯降低(P＜0．05)。l，25(OH)2D3參加黑素合成的調(diào)節(jié)，它可致酪氨酸酶活性增加。李湘君等［13］綜述了近幾年來國內(nèi)外應(yīng)用維生素D3衍生物治療白癜風的研究現(xiàn)狀，外用維生素D3活性代謝產(chǎn)物l，25(OH)2D3及其衍生物通過其細胞核受體維生素D受體發(fā)揮重要的生理作用，除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外，l，25(OH)2D3及其衍生物抗增殖及促分化的免疫調(diào)節(jié)作用正在被逐漸認識。它可能通過調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫反應(yīng)、促進黑素生成、抗氧化應(yīng)激、抗細胞凋亡及修復(fù)體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的作用來保護表皮黑素單位，減少黑素細胞的破壞，從而有效地治療白癜風。然而，雖然外用l，25(OH)2D3及其衍生物并聯(lián)合口服補骨脂素加UVA治療白癜風效果較好，但仍有一些病人效果不佳，因此推測VDR基因型的不同可能對治療效果有一定影響。研究表明白癜風進展期患者VDR表達水平降低，孫越等［14］對46例白癜風患者和50例健康人的維生素D受體ApaI、BsmI及FokI基因型進行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D受體ApaI，BsmI位點上AA、Bb基因型在白癜風患者中頻率較高，因此，攜帶維生素D受體AA，Bb基因型可能會增加患白癜風的易感性。

3.銀屑?。耗壳瓣P(guān)于銀屑病的發(fā)病機制尚不十分清楚，有多種學說從不同的角度提示其可能的病因。普遍認為銀屑病的發(fā)病是一種環(huán)境因素參與下的多基因遺傳性疾病。在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞中使用維生素D能抑制其增生，促進其正常分化，而臨床工作中使用維生素D衍生物對治療銀屑病安全有效。維生素D的生物活性是通過細胞內(nèi)VDR發(fā)生作用的。Park等［15］在對韓國銀屑病患者及正常人群的研究中發(fā)現(xiàn)VDR基因型的不同與銀屑病發(fā)病有關(guān)，且與本病發(fā)生的早晚有關(guān)。由于VDR基因型在各種族中存在著顯著的差異，朱慧琴等［16］對112例銀屑病患者和108例正常人群的VDR基因型進行研究，顯示兩組人群的Apa位點、BsmI位點基因型分布差異有顯著性，而AA、Bb基因型在銀屑病與正常人群間的分布差異無顯著性。LiuJL等［17］回顧了2012年以前發(fā)表的相關(guān)SCI文獻，系統(tǒng)回顧后認為:白種人中維生素D受體ApaI，TaqI的基因多態(tài)性與銀屑病的發(fā)病相關(guān)，