多發(fā)性硬化（multiple sclerosis MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system CNS)炎癥性脫髓鞘疾病。以分散性脫髓鞘、軸索損傷和炎癥性活動(dòng)為特征?，F(xiàn)在觀點(diǎn)普遍認(rèn)為MS可能是遺傳易患個(gè)體與環(huán)境因素相互作用有關(guān)。治療方法在過去的10年里已有很大的改變，產(chǎn)生了一些有意義的進(jìn)展。
    一、病因與發(fā)病機(jī)制
    1．1遺傳因素
    已知MS具有家族傾向性。國(guó)外Sadovnick等[1]報(bào)道MS患者親屬患病率與雙卵雙生同胞一致，約3?—5?，而單卵雙生同胞的患病率高達(dá)30?。來(lái)自815例索引病例和3000多同胞兄弟的數(shù)據(jù)表明：MS再發(fā)率較一般人群高30—50倍，兄弟MS再發(fā)危險(xiǎn)性受性別，父母方患病及發(fā)病年齡的影響，有患病父母的個(gè)體遺傳易感性增加[2]。同時(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一些組織相關(guān)抗原（HLA）在MS患者中多見，關(guān)系較密切的是6號(hào)染色體上的DR位點(diǎn)，HLA抗原在MS時(shí)大量存在（HLA-DR2，以及少見的HLA-DR3，HLA-B7和HLA-A3）被認(rèn)為是MS易感基因的標(biāo)志，這提示遺傳因素在MS的致病作用[3]。
    1．2環(huán)境因素
    環(huán)境因素在MS發(fā)病中的作用是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題，挪威科學(xué)家[4]研究結(jié)果顯示，北緯65°偏南部MS發(fā)病率與戶外空氣中的氡的含量呈明顯正相關(guān)。由此推斷氡是MS的一個(gè)致病因素。挪威科學(xué)家最新研究表明，工作中接觸有機(jī)溶劑MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Bergen大學(xué)Trond Riise等[5]20世紀(jì)70年代對(duì)近12000名油漆工人、36899名建筑工人及9314名食品加工工人進(jìn)行追蹤調(diào)查（后兩類工人不接觸有機(jī)溶劑），結(jié)果發(fā)現(xiàn)油漆工由于MS造成殘疾而接受撫恤金的比例是建筑工和食品加工工人的2倍。因此，科學(xué)家呼吁對(duì)化學(xué)物質(zhì)與MS發(fā)病之間的相關(guān)性需要進(jìn)行更多的研究工作。
    1．3感染因素
    許多流行病學(xué)資料揭示了MS與兒童期接觸的某種環(huán)境因素有關(guān)，近年來(lái)，越來(lái)越認(rèn)為這一環(huán)境因素是一種感染。因此，我們這里將感染作為一個(gè)獨(dú)立的致病因素來(lái)研究。推測(cè)這種因素是病毒感染，分子模擬（molecular mimicry）學(xué)說(shuō)認(rèn)為，MS患者感染的病毒與CNS髓鞘蛋白組成分或少突膠質(zhì)細(xì)胞間存在相同的抗原，病毒感染后體內(nèi)T細(xì)胞被激活，活化的T細(xì)胞通過血腦屏障（BBB），與抗原呈遞細(xì)胞（APC）呈遞的靶抗原結(jié)合后引起炎癥反應(yīng)從而引起CNS脫髓鞘病理改變[6]。
    肺炎支原體最近被認(rèn)為與MS的發(fā)生密切相關(guān)，一項(xiàng)研究中用PCR方法在97％的MS患者腦脊液中檢出肺炎支原體存在，對(duì)照組為18％。MS患者腦脊液中尚有抗肺炎支原體IgG存在[7]。肺炎支原體在其他一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也存在，提示在MS發(fā)病中可能并無(wú)特異性[8]。因此，肺炎支原體究竟能否激發(fā)自身免疫有待進(jìn)一步研究。
    1．4免疫因素
    輔助性T細(xì)胞( TH) 被認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用,主要是在炎性脫髓鞘反應(yīng)中。T 細(xì)胞存在于任何個(gè)體中,在外周部被抗原決定簇或自身抗原所激活。激活后T 細(xì)胞能通過血腦屏障而遷移至炎癥地點(diǎn)。T 細(xì)胞(包括CD4+ TH 和CD8+ 細(xì)胞毒素的表型) 釋出前炎性細(xì)胞因子,通過其他免疫細(xì)胞損傷髓鞘。T 細(xì)胞還可能誘發(fā)B 細(xì)胞的激活和抗體形成,而后者對(duì)髓鞘有損傷作用。造成了不可逆轉(zhuǎn)的損害[9]。
    二、多發(fā)性硬化的治療進(jìn)展
    2．1免疫干預(yù)治療
    2．1．1干擾素（INF-β）
    干擾素的作用機(jī)制是: ①增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NKC) 的細(xì)胞毒性; ②提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性;③增高人白細(xì)胞抗原和腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)和分離; ④抑制TH1細(xì)胞亞群的增殖及其細(xì)胞因子合成, 抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子; ⑤抑制或改變細(xì)胞相關(guān)粘附因子表達(dá), 減少T 淋巴細(xì)胞向CN S 轉(zhuǎn)移[10]。INF-β治療復(fù)發(fā)—緩解型MS已取得較滿意的療效。最近研究表明INF-β對(duì)不同階段的DC具有免疫刺激和免疫抑制的不同的作用，它抑制早期DC的發(fā)育，卻促進(jìn)DC的成熟，增加DC的刺激自身T細(xì)胞分泌IL-13、IL-10、IL-15的能力[11]。目前國(guó)內(nèi)由于條件的限制，INF-β尚未在臨床廣泛應(yīng)用。
    2．1．2糖皮質(zhì)激素
    糖皮質(zhì)激素是一種很有效的免疫抑制藥物能有效地阻止各階段的免疫反應(yīng)，包括影響抗原提成細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞之間的相互作用?？刂七@些細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子。
    復(fù)發(fā)—緩解型MS對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)較好，進(jìn)展型則較差，對(duì)于MS急性發(fā)作和復(fù)發(fā)，主張用大劑量短程療法，近期有效率可達(dá)74.8％[12]。
    2．1．3免疫抑制劑
    ①鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone),本品可誘導(dǎo)DNA鏈斷裂和凋亡，抑制DNA修復(fù)合成。原用于白血病和前列腺癌的治療，近年來(lái)證實(shí)治療繼發(fā)進(jìn)展型和復(fù)發(fā)進(jìn)展型MS。歐洲報(bào)道證實(shí)米托蒽醌可用于快速進(jìn)展型MS[13.14]，194例MS每隔3個(gè)月隨機(jī)接受米托摁醌12mg/? ,5mg/?和安慰劑連續(xù)2年研究，結(jié)果米托蒽醌明顯減少?gòu)?fù)發(fā)率，推遲首次加重時(shí)間，延緩疾病的發(fā)展，并且病人的耐受性好。
    ②甲氨喋呤（MTX），該藥有抑制細(xì)胞免疫，體液免疫及抗炎作用，小劑量口服相對(duì)無(wú)毒。Goodkin[15]對(duì)65例進(jìn)展型并有中—重度殘疾的MS患者用7.5mg/，治療2年，其病情持續(xù)惡化程度明顯減輕。
    ③環(huán)磷酰胺（CTX），是一種強(qiáng)烈的細(xì)胞毒和免疫抑制藥物，選擇性抑制B淋巴細(xì)胞。Weinstock—Guttman[16]等經(jīng)靜脈用環(huán)磷酰胺和甲基強(qiáng)的松龍治療17例耐皮質(zhì)激素的暴發(fā)型MS病人的開放性、非對(duì)照的研究，結(jié)果大多數(shù)病情穩(wěn)定或有改善。適合治療快速進(jìn)展型MS，尤其是MTX治療無(wú)效者。
    2．1．4 Glatiramer Acetate(GA)
    本品是人工合成的髓鞘堿性蛋白（MBP）類似物，是由L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸組成的多肽混合物。起著競(jìng)爭(zhēng)性抑制MBP與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合。一項(xiàng)251例緩解-復(fù)發(fā)型的MS患者參與的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，提示，GA治療組年復(fù)發(fā)率下降25％[17]，目前有研究已表明GA可以降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)減少M(fèi)RI的T2病灶形成。然而對(duì)于延緩腦萎縮效果不明顯，甚至無(wú)效。
    2．2血干細(xì)胞移植（hematopoietic stemcell transplantation HSCT）